新一代抗体缀合药物（antibody drug conjugate，ADC）德曲妥珠单抗（tRAStuzumab deruxtecan，T-DXd）在既往临床试验中展示出对HER2阳性转移性乳腺癌患者显著的疗效，并且在HER2低表达的肿瘤中也具有抗肿瘤活性，成为近年来乳腺癌领域令人瞩目的进展。关于T-DXd的耐药机制目前尚不明确，同时对于HER2低表达患者的HER2表达最低水平也尚待明确。FoH帝国网站管理系统

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DAISY研究是一项多中心、开放标签的II期临床研究（NCT04132960），旨在探索T-DXd在不同HER2表达水平（HER2 零表达、HER2低表达和HER2高表达）患者中的疗效并分析治疗耐药相关的生物标志物。试验共招募了186名严重经治的转移性乳腺癌患者，根据HER2表达水平分为三个队列，分别为HER2高表达（IHC3+或IHC2+/ISH+，n = 72）、HER2低表达（IHC2+/ISH-或IHC1+，n=74），以及HER2零表达（IHC 0，n=40）的患者。DAISY研究首次于2021年SABCS大会披露各队列疗效数据，发现T-DXd不仅对HER2高表达和HER2低表达患者有效，对HER2零表达队列的患者依旧显示出 29.7%的客观缓解率，引起广泛关注。同时，此次报道的数据显示HER2高表达和HER2零表达患者的中位无进展生存（mPFS）分别为11个月和4个月，提示T-DXd治疗的疗效与HER2表达水平有关。FoH帝国网站管理系统

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在2022年5月ESMO乳腺癌会议上，研究者也曾报道了DAISY研究的生物标志物分析，其结果发现T-DXd在肿瘤中的分布与HER2表达水平有一定相关性（r=0.75）；对患者活检样本进行评估发现，高比例的HER2 免疫组织化学染色阴性的细胞和它们的空间分布，并与对T-DXd治疗无应答有关。该研究还发现，在接受T-DXd治疗时，HER2高表达肿瘤中PD-L1的表达有所降低（p=0.02），但该现象未在HER2低表达和零表达患者中观察到。此外，在接受T-DXd治疗发生疾病进展的患者中，发现13/20名（65%）患者的HER2表达水平下降。FoH帝国网站管理系统

本次ESMO大会上报告了 DAISY研究的进一步生物标志物分析，以探索T-DXd的作用机制及可能的耐药原因。FoH帝国网站管理系统

为进一步探索T-DXd的作用机制，研究者对接受T-DXd治疗第一个周期后2-4天的患者活检标本（n=8）应用GeoMx空间组学平台分析，以评估患者基于HER2表达情况的空间基因组反应。此外，研究者还对基线IHC并未检测出HER2表达的活检样本进行RT-PCR检测（n=36）。并对基线（n=88）及疾病进展时（n=20）的活检标本进行全外显子测序以探索患者对T-DXd的原发性和继发性耐药机制。为了评估T-DXd在肿瘤组织中的分布情况，该研究还对疾病进展时最后一次接受T-DXd治疗≤6 周内的活检标本（n=6）进行IHC检测。FoH帝国网站管理系统

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结果显示，在 T-DXd给药后，HER2 高表达区域的血清素受体通路和 HER2 阴性区域中的干扰素 α 通路被激活。未观察到 ERBB2 基因表达与T-DXd治疗的临床反应之间有关联。也并未发现与原发耐药相关的频发性驱动基因变异。在88 名患者的基线活检标本中，有 5 名（6%）检测到 ERBB2 半合子缺失突变，其中的4名患者对T-DXd治疗无应答，提示ERBB2半合子缺失突变可能与T-DXd原发耐药有关。另外7名患者检测到PMS2删失突变，但其中的5名患者对T-DXd治疗获得客观缓解。FoH帝国网站管理系统

发生疾病进展的10对活检标本中，有2对（20%）发现了获得性的SLX4突变，在2个未与基线匹配的样本中也发现了SLX4突变（20%）。体外试验的两株乳腺癌细胞系中，SLX4的基因表达沉默导致肿瘤对T-DXd 的耐药性。在发生疾病进展时通过活检标本取样进行T-DXd和HER2 IHC分析的6名患者中，4名患者的活检标本观察到有T-DXd的分布，在其中2名患者中观察到HER2表达水平的下降。FoH帝国网站管理系统

T-DXd作为新一代ADC药物，从DESTINY-Breast01研究取得其在中位6线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中62%的客观缓解率（ORR）和19.4个月的中位无进展生存（mPFS）开始，就被临床寄予厚望。随后在两项标志性的III期临床研究中，DESTINY-Breast03（以下简称 DB03）和DESTINY-Breast04（以下简称DB04），分别奠定T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗和HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗地位。因此，T-DXd已经成为乳腺癌治疗领域获得进一步突破的关键性药物，其可能覆盖近70%的乳腺癌患者（包括HER2阳性和HER2低表达）。深入理解T-DXd的作用和耐药机制也变得十分重要，将为更加精准的筛选有效患者和进一步提升疗效提供思路。FoH帝国网站管理系统

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尽管T-DXd已经显示出突破性的疗效，在针对HER2阳性乳腺癌的DB03研究中，其ORR高达79.7%，但我们依然可以看到有近20%的患者没有达到客观缓解，表现出原发性耐药。在HER2低表达人群，由于HER2表达水平更低以及异质性更强，T-DXd治疗的ORR则相对更低。近一半的患者未达到客观缓解（DB04整体人群ORR为 52.3%）。这些对T-DXd治疗未获得客观缓解的患者，原发性耐药的机制是什么，是否与某种基因变异相关？以及接受T-DXd治疗后，肿瘤会发生哪些变化，引起继发性耐药而导致疾病进展？等诸多问题为T-DXd的临床应用提出新的挑战。FoH帝国网站管理系统

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本次ESMO大会上DAISY研究的后续分析进一步揭示了T-DXd可能的耐药机制。该研究发现17号染色体ERBB2基因的半合子缺失有可能和T-DXd的原发性耐药有关，而SLX4突变可能是T-DXd治疗产生获得性耐药的原因之一。既往研究显示SLX4编码DNA修复蛋白，调节内切酶，与范可尼贫血有关，而其与肿瘤耐药相关研究尚无报道。所以，目前本次ESMO报道的内容仅给出我们一些T-Dxd耐药的分子机制的线索和启示，不足以完全证实这些相关性，目前也不足以指导临床治疗，还需要更多的深入研究找到确凿的证据。FoH帝国网站管理系统

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随着T-DXd的陆续获批上市以及更多的前线甚至早期数据的发布，越来越广泛的乳腺癌人群可能会接受T-DXd治疗，期待看到更多这样的临床和基础研究结合的转化研究，探索回答诸如耐药机制这种既基础又十分重要的问题，同时指导相关临床研究的方向，最终为临床诊治的决策提供依据。FoH帝国网站管理系统

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